华大生命科学研究院

方向介绍

防控疾病，追求健康是促进人的全面发展的基本要求，是经济社会发展的基础条件，是民族昌盛和国家富强的重要标志，也是“人类命运共同体”的必然追求。基因是生老病死的决定性因素，是精准医学的核心内容，也是一切生命科技与产业的基石。1990年启动的国际人类基因组计划推动了测序技术以“超摩尔定律”的速度发展，使得人人基因组测序已经成为可能。

“生老病死”是华大研究院五大核心方向之一。通过全方位全周期的多维组学测序，结合蛋白质组、代谢组和影像组学等贯穿组学技术，与现行医疗机制有机结合，研究防控出生缺陷、肿瘤和心脑血管疾病，远离传染感染疾病的精准检测，预防，干预等方法，从而显著提升人均预期寿命和大幅降低社会卫生总负担。


亮点成果

出生队列和母婴大人群

出生队列和母婴大人群

本项目旨在通过建立前瞻性的纵向出生队列研究，对母婴人群从孕早期开始进行长期随访和连续收集生物样本、临床数据和流行病学数据，建立高水平的母婴健康生物样本库和临床表型数据库，并利用基因组、转录组、代谢组等多组学检测手段，建立中国人孕期健康和婴幼儿生长发育的数字化基线和母婴疾病多组学数据库，为探明孕期疾病、不良妊娠结局、出生缺陷及婴幼儿、学龄前儿童生理、心理发育方面的重大疾病与健康问题的发病机制提供基础，为实现母婴重大疾病的早诊断、早预防提供依据，为研究影响母婴健康的因素和公共卫生问题提供平台。


目前关注的疾病包括妊娠期糖尿病、子痫前期、妊娠期胆汁淤积症、早产、不明原因的复发性流产、先天性心脏病、唐氏综合征、儿童肿瘤、儿童肥胖等。项目组已经与十余家临床医疗机构开展了科研合作，累计采集血液、尿液、粪便、脐血等生物样本十余万份。依托样本和合作资源，目前已参与国家级、广东省、深圳市科研项目十余项，发表多篇高水平学术论文。


代表性成果：

1. Wang J, Cui Y X, Yu Z Y, et al. Brain Endothelial Cells Maintain Lactate Homeostasis and Control Adult Hippocampal Neurogenesis. Cell Stem Cell, 2019, 25: 754-767

2. Dong Z R, Yan J H, Xu F P, et al. Genome Sequencing Explores Complexity of Chromosomal Abnormalities in Recurrent Miscarriage. The American Journal of Human Genetics. 2019, 105:1-10.

3. Zhou Q, Wang T F, Leng L Z, et al. Single‐cell RNA‐seq reveals distinct dynamic behavior of sex chromosomes during early human embryogenesis. Mol Reprod Dev, 2019, 86(7):871-882.

4. Gao FJ, Li JK, Chen H1, Hu FY, Zhang SH, Qi YH, Xu P, Wang DD, Wang LS, Chang Q, Zhang YJ, Liu W, Li W, Wang M, Chen F, Xu GZ, Wu JH. Genetic and Clinical Findings in a Large Cohort of Chinese Patients with Suspected Retinitis Pigmentosa.Ophthalmology.2019Nov;126(11):1549-1556. 

5. Zou D, Wang L, Wen F, Xiao H, Duan J, Zhang T, et al. Genotype-phenotype analysis in Mowat-Wilson syndrome associated with two novel and two recurrent ZEB2 variants. Exp Ther Med. 2020;20(6):263.

6. Yin Z, Qu S, Huang C, Chen F, Li J, Chen S, et al. Development of a genomic DNA reference material panel for thalassemia genetic testing. Int J Lab Hematol. 2020;42(5):510-7.

7. Wang S, Zhang GH, Wang J, Ye ZQ, et al. Study Design and Baseline Profiles of Participants in the Tianjin Birth Cohort (TJBC) in China. J Epidemiol. 2020 Oct 3. doi: 10.2188/jea.JE20200238.

8. Zhong J X , Tang G , Zhu J C , et al. Single cell brain atlas of Parkinson's disease mouse model[J]. Journal of Genetics and Genomics, 2021.



癌症多组学数字化全景

以癌症防诊治新规范的精准化研究为导向，探索与整合生命组学及癌症医学相关的先进科学技术，深入解析癌症机制机理，为实现癌症预测预防，早期发现，精确诊断，有效治疗，精准监控，开展基于科学理论、技术实现、数据解读、知识提升和产品转化等前瞻性研究。

以多维生命组学数据为基础，通过系统生物学的研究方法，完成癌症大人群的数字化全景研究，围绕大样本临床队列开展基于精准预防、精准诊断、精准治疗显著性分析。完成癌症大人群的数字化全景研究，将显著提升对不同癌症疾病起源、演化与免疫相关的分子分型新理解，重新定义癌症精细分型，对建立更加精准的癌症早筛技术、实现癌症免疫治疗新技术的突破具有重要意义。


代表性成果：

  1. Genome-wide mutational signatures revealed distinct developmental paths for human B cell lymphomas. Journal of Experimental Medicine, 2021, 218(2).

  2. ADAR1-Dependent RNA Editing Promotes MET and iPSC Reprogramming by Alleviating ER Stress. Cell Stem Cell, 27 (2): 300-314 (2020)

  3. Heterogeneous immunogenomic features and distinct escape mechanisms in multifocal hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology, 72 (5): 896-908 (2020).

  4. Pan-cancer analysis of whole genomes. Nature, 578 (7793): 82-93 (2020)

  5. Genomic basis for RNA alterations in cancer. Nature, 578 (7793): 129-136 (2020).

  6. Whole-genome sequencing reveals distinct genetic bases for insulinomas and non-functional pancreatic neuroendocrine tumours: leading to a new classification system. Gut, 69: 877-887 (2020)

  7. Whole‐genome sequencing of cell‐free DNA yields genome‐wide read distribution patterns to track tissue of origin in cancer patients. Clinical and Translational Medicine, 10: e177 (2020)

  8. The Genomic Landscape of Epstein-Barr virus (EBV)-associated pulmonary lymphoepithelioma-like carcinoma. Nature Communications, 10: 3108 (2019).

  9. The genomic landscape of small cell carcinoma of the esophagus. Cell Research, 2018, 28(007):771-774.

  10. Genetic landscape of hepatitis B virus–associated diffuse large B-cell lymphoma. Blood, 131(24): 2670–2681 (2018).

  11. Whole-genome and Transcriptome Sequencing of Prostate Cancer Identify New Genetic Alterations Driving Disease Progression. European Urology, 73: 322–339 (2018)

  12. Circumventing Intratumoral Heterogeneity to Identify Potential Therapeutic Targets in Hepatocellular Carcinoma. Journal of Hepatology, 67 293-301 (2017).

  13. Frequent Alterations in Cytoskeleton Remodelling Genes in Primary and Metastatic Lung Adenocarcinomas. Nature Communications, 6 10131 (2015)


癌症时空组学

恶性肿瘤的精准诊疗依赖于人类对其发生、发展机理形成系统、精确的认知，而系统规律的发现离不开高分辨率、高效观测工具技术的进步。现阶段研究院已搭建成一整套成熟的单细胞转录组技术平台、并研发了高分辨率的空间转录组新技术，同时依托华大高通量低成本测序平台，使得我们在微米水平探索恶性肿瘤的异质复杂度、肿瘤微环境的动态分布、免疫细胞的浸润程度、体液免疫细胞表达特征及迁移规律等关键问题成为可能。

 

代表性成果：

  1. Chen Y P , Yin J H , Li W F , et al. Single-cell transcriptomics reveals regulators underlying immune cell diversity and immune subtypes associated with prognosis in nasopharyngeal carcinoma[J]. Cell Research, 2020:1-19.

  2. Huang A , Zhao X , Yang X R , et al. Circumventing intratumoral heterogeneity to identify potential therapeutic targets in hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Hepatology, 2017, 67(2):293-301.

  3. Hou Y , Wu K , Shi X , et al. Comparison of variations detection between whole-genome amplification methods used in single-cell resequencing[J]. GigaScience, 2015, 4(1):37.

  4. Wu L , Zhang X , Zhao Z , et al. Full-length single-cell RNA-seq applied to a viral human cancer: applications to HPV expression and splicing analysis in HeLa S3 cells[J]. GigaScience, 2015, 4(1):51.

  5. High-Purity Prostate Circulating Tumor Cell Isolation by a Polymer Nanofiber-Embedded Microchip for Whole Exome Sequencing[J]. Advanced Materials, 2013, 25(21):2897-2902.

  6. Hou Y , Song L , Zhu P , et al. Single-Cell Exome Sequencing and Monoclonal Evolution of a JAK2-Negative Myeloproliferative Neoplasm[J]. Cell, 2012, 148(5):873-885.

  7. Xu X, Hou Y, Yin X, Bao L, et al. Single-cell exome sequencing reveals single-nucleotide mutation characteristics of a kidney tumor[J]. Cell, 2012，148(5):886-895.

  8. Li Y , Xu X , Song L , et al. Single-cell sequencing analysis characterizes common and cell-lineage-specific mutations in a muscle-invasive bladder cancer[J]. Gigascience, 2012, 1(1):12-12.


噬菌体抗菌新应用

噬菌体抗菌新应用项目旨在通过发起全球噬菌体库计划（Global Phage Hub）与海内外团队合作共享的形式搭建全球最大规模的噬菌体实体与数据一体化库。结合基因组学、合成生物学及人工智能等前沿学科及技术开展噬菌体相关的科学研究及技术研发，建立细菌性疾病包括感染病和慢病的精准诊疗整体解决方案，研发相关产品。

噬菌体是一类以细菌为宿主的病毒，具有高度靶向性，只侵染特定细菌，并不攻击人体细胞。噬菌体虽然属于病毒类别，却具备广泛的应用价值，可用于防控所有由细菌引起或促成的病害，涉及农、林、渔、牧、医等多个行业。相比同样能杀灭细菌的抗生素而言，噬菌体具有种类极丰富、特异性极强、副作用极微、易进行遗传改造等优势。除了简单粗暴地杀灭细菌，经过设计改造的噬菌体还可被用于靶向精准调控细菌和菌群的功能。噬菌体作为治疗制剂优势明显，未来有望解决细菌耐药性的问题，市场潜力巨大。


代表性文章：

  1. Wenchen Song, Hai-Xi Sun, Carolyn Zhang，et al. Prophage Hunter: an integrative hunting tool for active prophages, Nucleic Acids Research, Volume 47, Issue W1, 02 July 2019, Pages W74–W80, https://doi.org/10.1093/nar/gkz380

  2. Bethke J H, Davidovich A, Cheng L, et al. Environmental and genetic determinants of plasmid mobility in pathogenic Escherichia coli. Science Advances, 2020, 6(4): eaax3173. DOI: 10.1126/sciadv.aax3173

  3. Carolyn Zhang, Wenchen Song, Helena R. Ma, Xiao Peng, Deverick J. Anderson, Vance G. Fowler, Joshua T. Thaden, Minfeng Xiao, Lingchong You. Temporal encoding of bacterial identity and traits in growth dynamics. Proceedings of the National Academy of Sciences Aug 2020.202008807; DOI: 10.1073/pnas.2008807117

  4. Hunting for Active Prophage：https://pro-hunter.bgi.com/


全球病原数据库

基于华大自主研发的高通量实验和生信分析平台，致力于获取野生脊椎动物和生物媒介样品中的病原基因组及其溯源信息，并结合样品背景信息进行数据挖掘，鉴定新型人畜共患病原，溯源病原进化历史，以及预测跨物种事件。期望通过该数据库的构建，促进形成更加主动的疾控预防机制。

新型冠状病毒肆虐全球，对人类的公共健康与经济活动造成了灾难性的影响。来自于蝙蝠和穿山甲的近缘病毒序列表明新冠病毒很可能源自于脊椎动物。事实上，大部分新发的传染病原都起源于动物。监测潜在的人畜共患病原对于理解病原进化传播以及保障人类生命健康意义重大。

项目团队已发起全球病原数据库(Global Pathogen Database)计划，计划在2022年底前支持各科研团队通过华大的实验和测序分析平台共同获取至少10万份动物来源样品的病原基因组数据，并结合其样品背景信息进行相关的科学研究。数据库中的病原物种将涵盖来自全球各地野生脊椎动物及媒介生物的病毒，细菌，真菌，和寄生原虫，蠕虫等。该计划将按病原物种大类分阶段推进，为发现鉴定已有和潜在的人畜共患病原提供坚实和全面的数据支撑。


代表性文章：

  1. Xiao M, Liu X, Ji J, et al. Multiple approaches for massively parallel sequencing of SARS-CoV-2 genomes directly from clinical samples. Genome Med. 2020; 12(1):57; 

  2. Hu F, Chen F, Ou Z, et al. A compromised specific humoral immune response against the SARS-CoV-2 receptor-binding domain is related to viral persistence and periodic shedding in the gastrointestinal tract. Cell Mol Immunol; 

  3. Ou Z, Ouzounis C, Wang D, et al. A path towards SARS-CoV-2 attenuation: metabolic pressure on CTP synthesis rules the virus evolution. Genome Biology and Evolution; Genome Biology and Evolution; 

  4. Kinkar L, Korhonen P K, Cai H, et al. Long-read sequencing reveals a 4.4 kb tandem repeat region in the mitogenome of Echinococcus granulosus (sensu stricto) genotype G1[J]. Parasites & vectors, 2019, 12(1): 238.

  5. Ji J, Li B, Li J, et al. Comprehensive characterization of plasma cell-free Echinococcus spp. DNA in echinococcosis patients using ultra-high-throughput sequencing. PLoS neglected tropical diseases. 2020 Apr 13;14(4):e0008148.

  6. Yanping Zhao, Quzhen Gongsang, Jingkai Ji, et al. Characterizing dynamic changes of plasma cell-free Echinococcus spp. DNA before and after echinococcosis treatment initiation, Genomics,2020

  7. Daxi Wang, Yanqun Wang, Wanying Sun, et al. Population Bottlenecks and Intra-host Evolution during Human-to-Human Transmission of SARS-CoV-2, bioRxiv 2020.06.26.173203; 

  8. Yanqun Wang, Daxi Wang, Lu Zhang, et al. Intra-host Variation and Evolutionary Dynamics of SARS-CoV-2 Population in COVID-19 Patients. bioRxiv 2020.05.20.103549; 

  9. Huanzi Zhong, Yanqun Wang, Zhun Shi, et al. Characterization of Microbial Co-infections in the Respiratory Tract of hospitalized COVID-19 patients. medRxiv 2020.07.02.20143032; 


生物学年龄

衰老是成年后疾病和死亡的主要风险来源。具有相同实际年龄的个体可能具有不同的衰老程度。生物学年龄可以用来评估真实的衰老速度，预测年龄相关疾病，以及评估抗衰老治疗的效果。

“2035年健康中国建设”远景目标下，医学大数据应用前景广泛，专家指出，“早检测、早预防、早干预”是应对疾病的最有效策略，与其患病后被动治疗，不如未病时积极预防。在此背景下，生物学年龄项目旨在建立衰老大数据库，从11个系统层面寻找个人衰老薄弱环节，定制主动干预衰老计划进而实现老而不衰。

生物学年龄项目利用对衰老水平的多维度评价数据，建立全息衰老大数据平台，形成一套科学的衰老评价方法和分析模型，进而找到科学的衰老干预方法，并将启动针对衰老干预方法的队列试验，最终形成可广泛推广应用的干预产品，科学评估个体衰老薄弱环节，为人民群众提供个性化的抗衰老健康解决方案，避免盲目使用保健品所带来的弊端，高效提升国民健康水平。实现衰老营养干预产品和服务的精准和个性化，为促进健康老龄事业做出重要贡献。

在未来，延缓衰老或许不再是神话。但愿到那个时候，每个人都能坦然接受老之将至，并相信年迈的自己依然可以很美很健康，正如狄金森所言：我们并非在年复一年地变老，而是日复一日地焕然一新。


百岁老人样本库数据库

健康长寿是我们的共同追求。深圳华大生命科学研究院健康与衰老研究中心同北京大学国家发展研究院、浙江大学转化医学院密切合作，致力于研究中国人健康长寿的遗传机制以及遗传和环境的交互作用。自1998年以来，由北京大学健康老龄与发展研究中心组织开展了中国老年健康影响因素跟踪调查研究（CLHLS）。该调查于1998年、2000年、2002年、2005年、2008年、2011年和2014年在中国31个省中的辽宁、吉林，广东、四川等22个省中随机选取了一半的县和城市，该调查中，绝大多数为汉族人口，收集的数据包括表型问卷及生物样本，该研究目前拥有世界上规模最大的百岁老人样本数据库。本中心先后完成了长寿的遗传背景筛查，长寿基因的性别差异研究，长寿相关的拷贝数变异研究，并参与了目前世界上最大的长寿全基因组关联荟萃分析，先后报道了众多与长寿相关的基因和代谢通路。


代表性成果

  1. Deelen, J., Evans, D.S., Arking, D.E., Tesi, N., Nygaard, M., Liu, X., Wojczynski, M.K., Biggs, M.L., van Der Spek, A., Atzmon, G. and Ware, E.B., 2019. A meta-analysis of genome-wide association studies identifies multiple longevity genes. Nature communications, 10(1), pp.1-14.

  2. Zeng, Y., Nie, C., Min, J., Chen, H., Liu, X., Ye, R., Chen, Z., Bai, C., Xie, E., Yin, Z. and Lv, Y., 2018. Sex differences in genetic associations with longevity. JAMA network open, 1(4), pp.e181670-e181670.

  3. Zhao, X., Liu, X., Zhang, A., Chen, H., Huo, Q., Li, W., Ye, R., Chen, Z., Liang, L., Liu, Q.A. and Shen, J., 2018. The correlation of copy number variations with longevity in a genome-wide association study of Han Chinese. Aging (Albany NY), 10(6), p.1206.

  4. Zeng, Y., Nie, C., Min, J., Liu, X., Li, M., Chen, H., Xu, H., Wang, M., Ni, T., Li, Y. and Yan, H., 2016. Novel loci and pathways significantly associated with longevity. Scientific reports, 6(1), pp.1-13.


人体共生微生态活菌药物研发

人体共生微生物是人体的“第二基因组”，对人体的代谢、神经、免疫和内分泌系统、皮肤、口腔等部位的正常功能都有重要作用。以肠道菌群为例，肠道菌群不仅具有参与食物药物的代谢，调节免疫，影响血糖、血脂、尿酸、骨密度等作用，还可以直接产生γ-氨基丁酸（GABA）、5-羟基色胺（serotonin）、 褪黑素(melatonin，也称松果体素)等神经递质或激素类物质直接或者间接影响神经系统。相比遗传因素，人体共生微生态具有易检测、可调控的特点，因此在复杂疾病的研究与治疗中得到了广泛的关注与应用。

本方向旨在探索人体共生微生物奥秘，寻找新的健康管理及疾病干预手段。主要开展大人群多组学数据分析工作，解析人体共生微生物在疾病发生发展中的作用，挖掘具有预防、治疗/辅助治疗疾病功能的潜在微生物，并基于前期自主建立的大型人体共生微生物菌种资源库，筛选具有应用价值的菌株，并进行体内外安全性评估、有效性验证及工艺研究。在此基础上，开展研究者发起的人群临床试验评价，为益生菌的应用提供循证医学证据。


代表性文章：

  1. 1,520 reference genomes from cultivated human gut bacteria enable functional microbiome analyses. Nat. Biotechnol. 37, 179 (2019). 

  2. Establishment of a Macaca fascicularis gut microbiome gene catalog and comparison with the human, pig, and mouse gut microbiomes. GigaScience 7, (2018). 

  3. High-fat feeding rather than obesity drives taxonomical and functional changes in the gut microbiota in mice. Microbiome 5, 43 (2017). 

  4. A reference gene catalogue of the pig gut microbiome. Nat. Microbiol. 1, 16161 (2016).

  5. A catalog of the mouse gut metagenome. Nat. Biotechnol. 33, 1103–1108 (2015). 


生命资源存留技术平台

器官移植、细胞治疗等新型生物医药在现代人类健康生活中发挥了重要作用。这些生物制品的高质量运输和存储、及时有效的质量检测和评估、以及符合疾病和病人需求的应用，显得愈发重要：只有保存完好的、高质量的器官和细胞等生命资源，才能用于人类的救治。

华大研究院过去在该研发方向不断积累并取得突破。针对目前领域内质量控制技术匮乏而亟需改进、存储手段单一且机制不明、以及可存储的资源类型不断拓展的现状，我们开展了一系列基于多组学的前沿研究：针对细胞制剂的安全性和有效性进行预测，面向应用需求进行细胞/组织新型存储技术的研发，同时开展类器官的构建和应用研究。通过组学和细胞表型的对应研究，我们在在干细胞功能评估方面发现了有临床指导价值的结果（成果见参考文献），在CART等生物制剂的无菌、病毒残留方面开发了新的技术和方法，类器官资源库/数据库也已启动构建。同时，我们基于研究、进一步制定了相应行业标准：我们发起了第一个细胞身份鉴定相关国际标准，该国际标准由中国（华大）主导、美、英、日本等多国专家参加，该标准能为科研细胞、工程细胞等提供可以参照的指南。同时，我们起草的国家标准《哺乳动物细胞交叉污染检测方法通用指南》正在批准等待发布。在随后的工作中，我们也将继续瞄准生命资源需要的存留痛点，开展基础研究和开发，为生物医药贡献力量。


代表性文章：

  1. Sun, C., Zhang, K., Yue, J., Meng, S. & Zhang, X. Deconstructing transcriptional variations and their effects on immunomodulatory function among human mesenchymal stromal cells. Stem Cell Res Ther 12, 53 (2021).

  2. Sun, C., et al. Single-cell RNA-seq highlights heterogeneity in human primary Wharton's jelly mesenchymal stem/stromal cells cultured in vitro. Stem Cell Res Ther 11, 149 (2020).

  3. Sun, C., et al. Time-course single-cell RNA sequencing reveals transcriptional dynamics and heterogeneity of limbal stem cells derived from human pluripotent stem cells. Cell & Bioscience (accepted).

  4. Yue., et al. Development of next-generation sequencing-based sterility test. (preprint).